Matthew Perry filmben utoljára a 2009-es Megint 17 című alkotásban szerepelt, amelyben fiatalabb énjét Zac Efron játszotta. Utolsó sorozata a 2017-es Diane védelmében és az ugyanabban az évben debütáló The Kennedys: After Camelot volt. Ezután már csak a 2021-es Jóbarátok: Újra együtt című különkiadásban szerepelt.
A színészettel egészségügyi állapota miatt hagyott fel, 2018-ban például öt hónapot töltött kórházban egy gyomor-bélrendszeri perforáció miatt. Majdnem meghalt, miután az opioidfogyasztás miatt felrepedt a vastagbele. Két hétig volt kómában, kilenc hónapig pedig kolosztómiás zsákot használt, valamint sokáig lélegeztetőn volt. Két évvel később Svájcban volt rehabon, ahol többször is fájdalmat színlelt, hogy gyógyszereket kapjon. Egy alkalommal újra kellett éleszteni. 2022-ben kiadta Matthew Perry: Jóbarátok, szerelmek és az a Rettenet című memoárját, amelyben részletesen ír a függőségeiről, valamint arról, hogy összesen nagyjából 3 milliárd 247 millió forintnak megfelelő összeget költött el az addikciói miatt. Élete során hatezer anonim alkoholista gyűlésen vett részt és 30 éven át heti kétszer járt terápiára. A könyvében azt is leírta, hogy egyszer sem volt képest visszanézni a Jóbarátokat, mert a forgatások idején többnyire részeg volt. Bár a függőségeit végül úgy tudni, sikerült leküzdenie, 2023. október 28-án a jakuzzijában találták meg a holttestét. A boncolási jegyzőkönyv szerint a ketamin nevű altatószer akut hatásai okozták az 54 éves színész halálát.
Fotó: Phillip Faraone / Getty Images Hungary